COMPONENTES ORSADIN: LACTOFERRINA
▼ Introducción
▼ Acción bacteriostática
▼ Acción bactericida
▼ Efecto antiviral y antimicótico
▼ Acción Inmunomoduladora
▼ Aplicaciones clínicas
▼ Bibliografía consultada
▼ Introducción
Introducción La lactoferrina (Lf) es una de las principales proteínas de la leche de los mamíferos. Es una glicoproteína que pertenece a la familia de las siderofilinas (transferrinas) proteínas destinadas al transporte del hierro, siendo producida en las células epiteliales por los granulocitos, neutrófilos y monocitos macrófagos. Su síntesis y secreción cambia sustancialmente durante el periodo de lactancia. Las cantidades de Lf en la leche humana oscilan entre 2-3 mg / ml en el calostro y de 1-1,5 mg / ml en la leche madura. Constituida por una única cadena de 700 aminoácidos, resulta extremadamente estable y resistente a la alteración química, térmica y a la proteólisis enzimática. Su estructura molecular es de aproximadamente 80 kDa, constituida por dos regiones simétricas, poseyendo cada una de ellas un receptor ( galactosa-manosa-fucosa, N-acetilglucosamina y ácido siálico ) del hierro, con capacidad de unir reversiblemente una molécula de hierro férrico ( Fe 3 + ) . Contiene la Lactoferricina B, un potente péptido antimicrobiano, generado por la Lf tras la digestión de esta por la pepsina ( Figura 1). Figura 1: Estructura tridimensional cristalográfica de la lactoferrina y del péptido Lactoferricina B ( Prf E.N Baker. JM Biol 1998;209:711-34) La afinidad por el hierro de la Lf es 300 veces mayor que la de la transferrina. Se ha demostrado su acción sobre bacterias, virus, parásitos y hongos por diferentes mecanismos (tabla 1) La Lf tiene actividad antimicrobiana, tanto bacteriostática (capacidad de impedir el crecimiento), como bactericida (destruir las bacterias) ante un amplio espectro de bacterias Gram + y Gram -, y está considerada como uno de los principales mecanismos del sistema de defensa ante la infección. El efecto de la Lf contra bacterias patógenas, ha sido ampliamente documentado in vitro. También presenta efecto bactericida y bacteriostático in vivo y en modelos animales contra múltiples cepas y es importante destacar que la LF también actúa sobre cepas resistentes a antibióticos. 
▼ Acción bacteriostática
Acción bacterioestática
La función bacteriostática se debe a la capacidad de la Lf para ligar iones Fe ya que la molécula se encuentra principalmente como apolactoferrina (forma libre de hierro) en las secreciones y tiene la capacidad de secuestrar este metal en los sitios de infección. De esta manera priva de un nutriente esencial a las bacterias inhibiendo su crecimiento. La acción antimicrobiana de la LF, se desarrolla también gracias a otros mecanismos muy importantes:
- Actividad antiadhesiva, con una acción protectora “ in situ “ de las mucosas: Se ha demostrado con los microorganismos Helicobacter pylori y E. coli.
- Actividad proteolítica con posible efecto sobre la patogenicidad de gérmenes tales como el Haemophilus influenzae, a menudo responsable de la otitis media niños. Esta acción se desarrolla a través de una lisis de los mediadores de adhesión del germen.
- Acción antiinvasiva, en particular contra las infecciones por bacterias intracelulares facultativas tales como el Streptococcus pyogenes (amigdalitis) y Shigella flexneri .
▼ Acción bactericida
Acción bactericida
Diversos estudios han demostrado que la Lf posee una acción bactericida directa siendo capaz de destruir diferentes microorganismos por un mecanismo distinto del secuestro de hierro, produciendo alteraciones en la permeabilidad de la membrana bacteriana que conducen a la pérdida de su integridad. La Lf es capaz de liberar los lipopolisacáridos de la parte superficial de las membranas del espacio periplásmico, permitiendo el posterior paso de Lactoferricina B, un potente péptido antimicrobiano, generado por la Lf tras la digestión de esta por la pepsina. La Lactoferricina B es un potente bactericida que al entrar dentro de la célula microbiana inhibe los mecanismos esenciales de trasporte de aminoácidos, inhibe la síntesis de proteínas, inhibe los enzimas metabólicos vitales del patógeno y su respiración, conduciendo todo ello a la lisis del microorganismo. (Figura 2)
Figura 2: Lesión de la membrana exterior de las bacterias gram negativas por la Lactoferrina, posterior acción del péptido Lactoferricina B.
▼ Efecto antiviral y antimicótico
Efecto antiviral y antimicótico
Se ha demostrado que la Lf impide la penetración del virus en la célula gracias a su unión preferencial y bloqueo de los receptores glicosaminoglicanos de la membrana de los enterocitos impidiendo la fijación del virus en los osmorreceptores, lo que impide la penetración del virus, con su consiguiente desactivación. También se ha demostrado el efecto bactericida por la interferencia en la síntesis antigénica. Un último mecanismo que podría contribuir a la acción antibacteriana de la lactoferrina es su actividad serínproteinasa, con la que puede degradar las estructuras bacterianas implicadas en la adhesión a las mucosas. En otros casos se debe a la unión directa a las partículas víricas, que de esa forma ya no pueden interaccionar con las células diana.
La actividad antiviral de la lactoferrina frente a un amplio rango de virus, tanto con cubierta (virus del herpes simple tipos 1 y 2, citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencía humana, virus de la hepatitis B, C y G, virus del papiloma humano, virus sincitial respiratorio y alfavirus) como sin cubierta (rotavirus, virus de la polio y adenovirus), ha cobrado gran interés en los últimos años. La mayoría de estos estudios sugieren que la Lf inhibe la entrada del virus a la célula hospedera más que actuar sobre su replicación.
La Lf ejerce su acción por competencia sobre los virus, impidiendo su internalización en la célula eucariota. La Lf se une a proteínas de la cápsula viral y también puede unirse a los receptores específicos de algunos virus. Si el virus logra entrar a la célula, la Lf activa mecanismos que contribuyen a amplificar a la respuesta inmune.
Figura 3: Modelo de acción de la lactoferrina contra los virus.
El efecto antimicótico de la Lf es por mecanismos similares a los ya descritos con las bacterias. Se ha demostrado que la Lf tiene capacidad de modificar la permeabilidad de la superficie celular, de los hongos, produciendo un efecto citopático directo gracias a la intervención del péptido Lactoferricina B. Un ejemplo práctico de la acción citopática directa de la LF se presenta con la Candida albicans y C. krusei.
▼ Acción Inmunomoduladora
Acción Inmunomoduladora
Numerosos estudios y experimentaciones clínicas, han podido demostrar claramente que la Lf puede modular el sistema inmunológico tanto a nivel de las mucosas, como a nivel sistémico, y que posee un efecto antiinfeccioso a nivel tópico. Se ha demostrado su acción terapéutica en los procesos inflamatorios de la dermis como psoriasis, y alergias. Esta proteína tan importante es utilizada no sólo por las glándulas exocrinas, sino también por las células inmunocompetentes tales como los granulocitos y neutrófilos, y por esto puede considerarse a todos los efectos un “factor de inmunidad natural innata “. La acción inmunomoduladora de la Lf se desarrolla durante la fase aguda de la infección, bien sea incrementando la emisión de IL-8, potenciando la acción NK y la fagocitosis por parte de los macrófagos, o bien suprimiendo la expresión de IL-1, IL-2, IL-6, TNF-alfa por parte de los leucocitos. La Lf también tiene implicación en la regulación de la actividad del complemento. Existen datos que sugieren que esta proteína es también capaz de estimular el crecimiento celular del intestino, de mejorar la función digestiva y de inducir un crecimiento de la microbiota (flora intestinal) no patógena, tendría pues un efecto prebiótico.
La literatura científica atribuye a la Lf la capacidad de intervenir en todos aquellos procesos donde sea necesaria una protección fisiológica del organismo contra ataques microbianos, facilitando un desarrollo específico y adecuado de los circuitos inmunorreguladores de protección. (Figura 4)
Figura 4: Mecanismo de acción contra la infección de la lactoferrina a través del sistema inmune.
▼ Aplicaciones clínicas
Aplicaciones clínicas potenciales de la lactoferrina
La potencialidad de la Lf en aplicaciones biológicas, farmacológicas y nutracéuticas, ha atraído la atención de los científicos, debido a su amplia gama de efectos biológicos, incluyendo su uso como inmunomodulador y anticancerígeno. Diversos estudios muestran que no existe diferencia entre la actividad antibacteriana de la lactoferrina humana (Lfh) y la lactoferrina bovina (Lfb).
En neonatos se ha estimado que la alimentación con leche materna, permite la ingestión de 3 g de Lf por día, durante la primera semana. Esta Lf actúa como primera línea de defensa en las mucosas intestinales; también promueve el crecimiento de bifidobacterias y lactobacilos. Estas bacterias cuentan con diversas estrategias para combatir a los enteropatógenos, entre ellas, la producción de ácido láctico, de bacteriocinas, y la competencia por los sitios de adhesión en la mucosa y en el epitelio gastrointestinal. Además, gran parte de la Lf se absorbe intacta en el intestino de los neonatos, permitiendo su distribución por el torrente sanguíneo hacia sitios de infección lejanos del tracto gastrointestinal. Esta es una de las principales razones por las que existe un creciente interés en incluir esta proteína en las fórmulas para alimentación infantil, ya que la concentración de LF en leche de vaca es notablemente inferior (0,1-0,4 g/l)
Publicaciones recientes ponen de manifiesto como la suplementación de las fórmulas infantiles u otros productos lácteos como el yogur con Lf (1-2,8 mg/ml) mejora la microflora intestinal, aumenta la absorción de hierro y disminuye las infecciones respiratorias e infecciones gastrointestinales por rotavirus.
La efectividad terapéutica de la Lf ha sido probada para el tratamiento de la infección por Helicobacter Pylori, en pacientes y portadores. Dos metanálisis de los estudios efectuados hasta el momento en este campo en pediatra a la dosis de 400 mg día concluyen que la Lf aumenta la efectividad del tratamiento antibiótico erradicador del Helicobacter Pylori.
Se están realizando en animales y humanos diferentes ensayos clínicos para demostrar el efecto terapéutico de la Lf en otras infecciones víricas y micóticas tanto locales como sistémicas. De hecho, existen en el mercado colutorios bucales y cremas dentales para combatir el Estreptococo Mutans (causante de la caries) y pomadas para infecciones micoticas. Otro aspecto muy importante en clínica, es el uso de moléculas bioactivas, como vehículos de medicamentos antivirales. La ventaja consiste en que dichas moléculas se dirigirían únicamente hacia las células afectadas por el virus. Ello permitiría utilizar dosis de medicamento más bajas, disminuyendo sus efectos tóxicos y colaterales.
Después de haber sido sometidos a pruebas clínicas aplicadas en las fases I, II y III en humanos para asegurar su calidad, eficiencia e inocuidad, la FDA (Food and Drug Administration) ha aprobado algunos productos de Lf dentro de la jerarquía de productos Generally Recogniced As Safe, (Generalmente Considerados como Seguros). Recientemente la European Food Safety Authority (EFSA) ha aceptado la LF bovina como un complemento seguro y eficaz que puede ser propuesto para fines terapéuticos en niños y adultos.
▼ Bibliografía consultada
Bibliografía consultada
- Antimicrobial properties of lactoferrin.
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James C. King, Jr, Ginny E. Cummings Nan , tLeena Trivedi, Bernard X. Readmond, et al. Infants J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44:245-251. - Bovine Lactoferrin Prevents Invasive Fungal Infections in Very Low Birth Weight Infants: A Randomized Controlled Trial
Paolo Manzoni, Haría Stolfi, Hubert Messner, Silvia Cattani, Nicola Laforgia, et al. Pediatrics 2012;129;116-123. - Scientific Opinion on bovine lactoferrin.
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